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瞬間質(zhì)變!再也不怕有機鋰了

更新時間:2020-08-10      點擊次數(shù):11423

引言

有機金屬,是一種具有碳金屬鍵的物質(zhì),被用來形成有機化合物的碳-碳骨架,是有機合成中的重要原料,尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應用。在金屬有機化合物中,有機鋰的反應活性非常高,因此應用多。然而,有機鋰的高活性也同時限制了其應用范圍,尤其是使用傳統(tǒng)的間歇釜工藝收到的限制比較多,原因如下:

  1. 有機鋰不穩(wěn)定,它們必須在很低的溫度下合成,溫度一高則容易發(fā)生分解;
  2. 有機鋰參加的反應往往是非常迅速的,并且伴隨著強放熱過程,在傳統(tǒng)的間歇釜反應器中很難控制,且存在較大安全隱患,所以有機鋰參與的反應往往需要非常低的溫度(比如低于-78℃);
  3. 有機鋰鹽過量時有可能導致沉淀物的形成,會給反應后處理帶來問題。 

有機鋰在傳統(tǒng)間歇釜里的工業(yè)化應用受到很大的限制。微反應器技術具有比傳統(tǒng)間歇釜反應器高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù),可以控制各反應參數(shù),避免局部過溫引起有機鋰的分解和降低雜質(zhì)的生成,可以大大提高工藝的穩(wěn)定性和安全性。

本文是科克大學化學學院Mark Power等人于2020年4月 30日發(fā)表在OPR&D的一篇綜述(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00090),對使用有機鋰試劑在連續(xù)流微通道反應器平臺上進行去質(zhì)子化反應的文獻進行了匯總和討論。

本文涉及的有機鋰堿的結(jié)構(gòu)如下圖1所示,圖2為文中的流程圖使用符號。

 

1 有機鋰堿的化學結(jié)構(gòu)

 

2 連續(xù)流符號概述

 

一、正丁基鋰(nBuLi)

正丁基鋰是有機合成中常用的有機鋰試劑之一。

Schuster及其同事報告了用于合成原料藥Vaborbactam的關鍵中間體1的連續(xù)流動反應裝置。Vaborbactam是一種環(huán)狀硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,通常用于治療復雜的細菌性尿路感染。該反應除了對試劑的化學計量和混合效率比較敏感之外,還需要極低的溫度。優(yōu)化后應用流動平臺。

該釜式反應溫度需要-95至-100℃,產(chǎn)物具有85:15的非對映異構(gòu)體比率(d.r.),產(chǎn)生75%的目標化合物。 

 流動反應在Vaborbactam合成中產(chǎn)生835mg/min的中間體1(圖3)。

 

圖3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的連續(xù)過程

Hughes等報告了用于克服干眼癥的API  Lifitegrast的連續(xù)流動合成,Lifitegrast是通過3個片段制備的,一個片段的制備涉及低溫羧化步驟,該步驟放大導致了較低的產(chǎn)量和焦油雜質(zhì)。

4. 連續(xù)流動羧化反應生成Lifitegrast的中心片段

為了解決這些問題,研究人員設計了連續(xù)流方案:

研究表明,相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝,使用連續(xù)流技術,可以獲得更高的收率和產(chǎn)量,且工藝重復性好、產(chǎn)品純度更高。

 

二、二異丙基氨基鋰(LDA)

LDA是由二異丙胺和nBuLi生成的強非親核堿。對于大多數(shù)有機金屬而言,LDA的使用通常需要低溫且需要嚴苛的反應條件。

Wong及其同事利用在線生成的LDA來構(gòu)造有機電子材料。以先鋰化再硼化的順序,用于合成噻吩結(jié)構(gòu)單元,直接得到各種高性能有機電子材料。如圖5所示利用LDA的位阻特性,促使5位選擇性地鋰化:

 

5. 3-己基噻吩的區(qū)域選擇性鋰化-硼化的連續(xù)過程

歐洲著名連續(xù)流專家 Kappe教授和同事在連續(xù)流系統(tǒng)中在線生成LDA,并通過烯醇化直接實現(xiàn)酯是α-位官能化(圖6)。

6. 酯去質(zhì)子和α-官能化的連續(xù)流動合成

連續(xù)流工藝無需低溫條件,也不會犧牲反應的選擇性,易實現(xiàn)過程放大。

 

三、六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)

六甲基二硅氮化鋰(即LiHMDS),是一種鋰化有機硅化合物,通常用作強的非親核堿。

 

7. 有機鋰對不對稱分子內(nèi)環(huán)化

 

四、其它有機鋰

苯基鋰

苯基鋰(PhLi)是上述有機鋰堿的替代。在Dunn等人的論文中。PhLi被用作有機鋰堿,以實現(xiàn)4-氟-2-(三氟甲基)-芐腈的碘化。

 

8. 通過PhLi去質(zhì)子化進行API開發(fā)的關鍵中間體的連續(xù)流合成

正己鋰(n-Hexyllithium)

正己基鋰通??梢源嬲』囀褂谩MǔT谏a(chǎn)規(guī)模下使用,被視為高效且工業(yè)安全的有機鋰試劑。另外,就流動化學而言,液態(tài)副產(chǎn)物通常比其氣態(tài)副產(chǎn)物更易于處理。

 Luisi等在連續(xù)流系統(tǒng)中使用n-HexLi生成環(huán)戊基扁桃酸(CPMA)合成中關鍵的中間體烯酸二鋰。具體做法是:

 

圖9. nHexLi介導的α-鋰化及后續(xù)氧化的連續(xù)流動

 

五、結(jié)論

實際上不僅僅限于有機鋰參與的反應,如果您的反應遇到下列問題:

可以考慮通過連續(xù)流的方式來實現(xiàn)。

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